以微掣微，看得見的微生物力量
截至北京時間2020年4月30日，全球新冠肺炎（COVID-19）累計確診人數超過318萬，其中美國確診人數超過106萬，幾乎達到全球總確診人數的三分之一。確診人數從3月29號的14萬到如今的破100萬，美國只用了一個月的時間。雖然某些地區的新增確診病例在下降，但SARS-CoV-2病毒這個微生物并沒有停下擴張的腳步，COVID-19的全球大流行還遠未結束。
圖. 美國現有COVID-19確診與累計確診人數（數據 來源：百度疫情大數據，截至2020.4.30）
迄今為止，新冠肺炎仍然沒有特效藥，也還沒有疫苗。但慶幸的是，在世界各國科學家和一線醫護工作者持續研究和辛勤工作下，我們對病毒有了更多的認識，并積累了非常寶貴的臨床經驗，也發現一批對疾病有用的藥物。
說到藥物，就不得不提到病毒的生命周期，SARS-CoV-2病毒作為單鏈RNA包膜病毒，主要是通過刺突蛋白（spike protein，S蛋白）設別宿主細胞受體蛋白——血管緊張素轉化酶2（ACE2），從而進入宿主細胞，其中TMPRSS2蛋白酶能夠協助病毒的入侵。進入細胞后，病毒脫膜，釋放遺傳物質，并能夠借助宿主細胞的復制系統，按照病毒基因的指令合成病毒本身生命周期必需的各類酶蛋白，隨后通過自身遺傳信息編碼的依賴RNA的RNA聚合酶（RdRp）行使RNA復制和轉錄功能，進而合成結構蛋白，完成病毒顆粒的組裝和釋放，最終在宿主體內快速增殖出數目龐大的子毒。
圖. SARS-CoV-2生命周期及對應的潛在治療藥物和作用靶點（圖片引自：JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019）
它的這套獨特的感染機制也為藥物的治療或干預提供了靶點。早在4月14日，鐘南山院士在解答新冠肺炎疫情相關問題時表示：目前針對新冠肺炎還沒有特效藥，但發現了一些有效藥，而其中真正作為單體藥物來說，瑞德西韋和氯喹這兩個看起來比較獲肯定。其中，氯喹/羥氯喹主要集中在病毒進入細胞前，靶向病毒入侵途徑，而瑞德西韋則重點在病毒進入細胞后的復制過程，靶向病毒的非結構蛋白。
瑞德西韋這個名字大家都不陌生，說他是新冠肺炎肆虐期間的最大明星也毫不過分，頂著“人民的希望”頭銜出道，被認為是最有前景的在研特效藥物。
北京時間4月30日，兩份關于瑞德西韋（Remdesivir）治療新冠肺炎的大型臨床試驗（含雙盲安慰劑對照臨床，RCT）結果被披露，一份來自美國國立衛生研究院（NIH）的美國過敏和傳染病研究所（NIAID），另外一份來自我國科學家，后者已經刊登在當地時間4月29日的《柳葉刀》（Lancet）上。從這兩項的試驗結果來說，可謂是喜憂參半。
美國NIAID在官網上公布，對納入了1063名新冠患者的隨機對照試驗數據分析表明，接受瑞德西韋治療的患者組死亡率為8%，而接受安慰劑治療的患者組死亡率為11.6%。在設定的康復終點指標上，使用瑞德西韋的患者恢復的中位時間是11天，而使用安慰劑的患者恢復的中位時間為15天，雖然瑞德西韋在死亡率的改善數據尚沒有達到統計學顯著意義（p＞0.05），但其顯著加快患者康復的速度（p＜0.01）。
信息來源：NIH官網截圖
NIAID主任安東尼·福奇博士也在白宮會議上表示：瑞德西韋顯示了對治療新冠肺炎具有顯著的積極作用。
在我國，科技部應急攻關“瑞德西韋治療 2019 新型冠狀病毒感染研究”項目啟動會于2 月 5 日在武漢市金銀潭醫院召開，項目包括針對重型患者（NCT04257656）和針對輕型、普通型患者（NCT04252664）的兩項臨床研究，由中日友好醫院、武漢金銀潭醫院和武漢肺科醫院等多機構共同開展，王辰院士和曹彬教授共同領導。但在4月11日和4月15日都先后因為入組停滯被暫停或終止研究了。
信息來源：https://clinicaltrials.gov/
其中，針對重癥患者的試驗原計劃納入453名患者的試驗，最終只招募到237名患者，分為瑞德昔韋治療組（158名）和安慰劑組（79名），當地時間4月29日發布在《柳葉刀》（Lancet）的試驗結果就是其中重癥患者的數據報告，其結論與NIAID試驗結果相反。
報告顯示，服用瑞德西韋組患者的平均臨床改善時間的中位數為21天，而接受安慰劑組的患者則為23天。瑞德西韋組死亡率為14%（22/158），安慰劑組死亡率為13%（10/78）。在亞組分析中，發病10天內接受瑞德西韋的患者死亡率較低，為11%（8/71），少于安慰劑組的15%（7/47），這幾組數據之間的差異都無統計學意義，與安慰劑相比，瑞德西韋并未加快COVID-19重癥患者的恢復速度，也未降低病死率。
文章引自：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
這與一周之前，世衛組織“不小心”發布的文件結論基本一致：瑞德西韋在中國的臨床試驗中未能對新冠肺炎重癥患者帶來顯著臨床療效——既不能改善其病情，也不能減少其血液中的病原體。
不過，論文也指出，雖然在新冠肺炎重癥患者的臨床好轉時間、病死率或病毒清除時間等方面未表現出顯著臨床效果，但在癥狀持續時間為10天或更短的患者中，接受瑞德西韋治療的患者臨床恢復更快。
總的來說，現在對瑞德西韋是否能夠治療新冠肺炎還是難下定論，但可以肯定的是，瑞德西韋不是治療新冠的特效藥，更不是神藥。在沒有新藥物或疫苗研發出來的時候，瑞德西韋也只能是個選擇之一。
據悉，除了中國之外，目前該藥物還在實施由歐美和亞洲其他國家參加的國際性臨床使用，預計也將于近期得出結果，也就是說瑞德西韋與新冠肺炎的故事還得再飛一會。
其實，不管哪種藥物，我們都希望首先應該是治病救人的，關注的是健康方面，而不應是資本工具，更不是選舉工具和政治推手。不要讓“人民的希望”成為美國重癥患者“不靠譜的愿望”。
病毒防御，營養免疫——還營養為“一線”手段
針對COVID-19沒有特效藥或是疫苗，而對癥治療并不直接作用于病毒，機體也都難免接受毒副作用的侵襲，要做到真正將病毒清除干凈，依靠的還是免疫系統對病毒的殺滅。所以，面對病毒性疾病最重要的始終都是做好預防，除了保持良好的生活習慣和盡可能的生物安全外，最好的對策是提升機體免疫力，依靠營養，從細胞開始強大起來，從而維護良好的免疫防護體系，有效抗擊病毒，不再需要這種 "人民的希望" 。
其實，不管是人還是其它動物，病毒型疾病的流行又何嘗不是“病毒”對宿主的警告呢？結合我們養殖行業現狀，不管是抗生素的過度使用、免疫的過度刺激還是各類基因的人為編輯，基因安全意識的淡薄，都人為創造了基因的交叉和頻繁跨種交流，造成新的生態系統的失衡，這無疑都加劇了病毒的跨物種傳播和適應性進化的可能。病毒總能發現人或其它動物宿主的弱點，這也告誡在生產過程中更應敬畏自然，尊重規律！
相對人類來說，引起動物疾病的病毒更多，其一旦進入動物體內，都主要靠來自造血干細胞的免疫細胞來進行識別和清除。任何未曾接觸的“新”病毒，機體是沒有抗體的，首先靠“非特異性免疫細胞” 進行廣譜的殺毒。其次，等機體與病毒“打過交道”“有了記憶”后，才啟動“針對性的”特異免疫，即細胞免疫和體液免疫，產生抗體，實行針對性的打擊。但有些病毒很狡猾，可以躲過免疫細胞的識別，甚至可以干擾免疫細胞誤殺正常的細胞。因此，從營養上強化第一道防線，即非特異性免疫，建立“健康城墻”，將疾病的治療轉移到疾病的預防和保健是營養免疫的主要目標，也是防控的主要理念。
資料引自：廣西大學沈水寶博士
以微掣微——看得見的微生物力量
盡管抗病毒免疫力由不同層次所構成，但決定動物個體免疫力高低歸根到底在于細胞活力。細胞活力不僅取決于營養素的攝取，與功能型營養調節素（特殊營養素）的關系同樣密切。通過全效營養素的調節，加強“健康城墻”的維護，增強動物自身抵抗力，是防控動物病毒性疫病的重要手段。
結合目前養殖情況，面對非瘟，除了必須的生物安全外，我們也要善于發現和利用某些對動物病毒抵抗、免疫防線建立非常關鍵的營養調節素，回到提高動物免疫力的上來。其實，很多微生物天然合成的化合物的對動物“細胞活力”和“健康城墻”都是非常有幫助的。
蟲草素便是其中很重要的一類，其是第一個從真菌中分離出來的核苷類營養素，也是蟲草類微生物的核心成分，學術界深入開展了大量對于蟲草素的研究，大量的研究結果都表明，蟲草素具有非常好的的抗病毒、抗炎、抗菌以及免疫調節等多種生理活性功能。蟲草素的抗病毒效果其實我們可以從蟲草素的化學結構看出一些端倪來。
圖.瑞德西韋與蟲草素結構對比
蟲草素同樣作為核苷的類似物，與瑞德西韋等核苷類藥物的主體結構十分相似，而且具有比瑞德西韋更好的細胞吸收性（親水性能更好，分子也更小），不僅能夠抑制RNA依賴的聚合酶活性，還能夠抑制異常DNA轉錄mRNA的成熟障礙（流行了100多年的非洲豬瘟病毒（ASFV）就是一種獨特的雙鏈DNA病毒），對DNA病毒和RNA病毒具有廣譜的抑制活性。
目前飼料目錄中的唯一的蟲草類飼料添加劑——地頂孢霉培養物（農業部公告第686號），便是由微生物——蟲草屬真菌地頂孢霉培養而來的。
資料來源：一生自然生物研究院
地頂孢霉培養物中不僅含有蟲草素，還含有其它的豐富核苷類活性成分，作為細胞誘導因子能夠有效的激活細胞腺苷激酶的轉錄，促進蟲草素的磷酸化（蟲草素在體內的功能結構）。不僅如此，地頂孢霉培養物中豐富糖苷鍵類型的β-蟲草多糖以及蟲草酸等生物活性成分，能夠有效改善腸黏膜免疫和腸道菌群組成，雙向調節免疫，與蟲草素形成“集團”力量，通過蟲草微生物營養調節素的形式幫助動物機體建立免疫防線，對病毒形成“從點到面”的攻擊，從而維護動物腸道健康，促進健康養殖。
不同地頂孢霉菌株，培養物組成及活性成分含量差異巨大！容氏蟲草素是通過對野生型地頂孢霉菌株進行超進化定向選育，結合高通量篩選獲得的地頂孢霉專利菌株（ZL 201610571224.7），通過微生物發酵實現生物活性物質的高效積累，活性成分含量足、純天然活性結構、全效易吸收，讓健康看得見。
注：本文轉載容大生物博士后科研工作站-阿呆博士原創，僅用于學術分享，轉載請注明出處。
